程志医生的科普号

从2013年3月1日起，河南省农村参合慢性粒细胞白血病患者门诊大病救治方案正式实施。河南省中医院做为河南省卫生厅指定4家定点救治医院之一，凡参合慢粒患者门诊所服格列卫（甲磺酸伊马替尼）每个治疗年度内3个月疗程按80%报销，其余20%还可申请民政补助15%；其余9个月疗程药品由慈善总会无偿提供。符合条件的患者请即到当地县（市）新农合办公室咨询并申请办理相关事宜。

从2011年1月24日起，河南省农村14岁以下参合儿童急性淋巴细胞白血病和急性早幼细胞白血病患儿在我院（河南省中医院又名河南中医学院第二附属医院）治疗可享受所有医疗费用90%直接补贴！2010年9月，省卫生厅组织专家对血液病诊疗有较高治疗水平的省直三甲医院从专业水平、医疗质量、检测设备和条件、住院环境等方面进行了考评，我院（河南省中医院又名中医学院二附院）以合格资格与河南省卫生厅签定了《河南省农村儿童重大疾病医疗保障定定救治服务协议》，成为全省四家儿童白血病救治医疗单位之一。（第二，三页符合哪些条件的参合儿童被列入救治范围？一、0-14岁（含14岁）参合儿童，按规定办理转诊审批手续。二、患儿疾病为儿童急性淋巴细胞白血病（ALL），儿童急性早幼细胞白血病（M3）以及儿童先天性心脏病。三、患儿在定点救治医院就医并按照临床路径治疗所发生的住院医疗费用。医疗费用标准分别是多少？（一）急性淋巴细胞白血病（ALL）：标危患儿全程7万元，其中第一年诱导缓解和巩固强化阶段费用在5万元内，第二年第三年维持治疗阶段费用各控制在1万元内。中危患儿全程标准在12万元内，第一年诱导缓解和巩固强化费用在8万元内，第二年第三年维持治疗阶段各控制在2万元内。（二）急性早幼细胞白血病（M3）：平均全程费用7万元内。其中第一年诱导缓解和巩固强化治疗阶段费用在5万元内，第二年第三年维持治疗费用各在1万元内。具体实施程序是什么？一、 救治申报：凡0-14岁患儿患有白血病，符合救治条件的参合患儿由家长（监护人）携带身份证（户口本）、合作医疗证和县及以上医疗机构的诊断证明及病历资料，向所在县（市）新农合经办机构（以下称“合管办”）提出救治申请，并填写《河南省农村参合儿童重大疾病救治审批表》。二、 初审转诊：县（市）合管办收到救治申请后，应在3个工作日内对患儿身份、出生日期及病情进行初审并出具审核意见，符合条件的转诊至定点医院，同时报当地县民政部门备案。三、 复审入院：定点救治医院安排对患儿进行复审，并根据最终诊断结果对符合救治条件的患儿安排住院治疗。患儿住院时按照预计当次住院费用的10%预交住院押金。四、 出院补偿：患儿出院时，按实际医费用的10%结清个人自付医疗费用，其余费用由定点医院全额垫付。结算由定点医院与民政部门和财政部门结清。向县（市）级新农合办公室（合管办）提出救治申请，携带身份证、户口本、合作医疗证和县级以上医疗机构的诊断证明及病历材料（我院可提供）新农合统筹地区原补偿方案进行审批住院 流程不符合条件符合条件合管办初审转诊至定点救治医院（同时报至当地县级民政部门备案） 符合条件急性白血病患儿因初治诱导未达CR或其它原因退出临床路径定点救治医院合管办登记并组织专家复审不符合条件出院按照预计当次住院费用的10%预交住院押金，入院治疗按实际医疗费用的10%结清个人自付部分费用（第四页河南省中医院血液科简介河南省中医院（河南中医学院第二附属医院）是为数不多国内设置血液病专科的省级中医院之一，也是省内唯一有血液科的三级甲等中医院。血液科是我院重点发展专科，位于病房楼6楼。融血液病临床、教学、科研为一体，具有较强的综合实力。现有床位40张，住院率常年保持在100%以上。医护人员27人，其中副高级职称以上6人，博士1人，硕士4人，科内设有实验室、血液病研究所、无菌层流室，流式细胞仪等，可以对白血病进行MIC分型检测，我院血液科是河南省中医血液病专业委员会主任委员单位，是全国少数几家可开展干细胞（骨髓移植）的省级中医院之一。我院血液科收治病人中，白血病占70%左右，其中儿童白血病占白血病病人的1/3到1/2，特别对儿童急性淋巴细胞白血病疗效卓越，经统计我科从2000年至今，儿童急淋的3年以上无病生存率78%（视为治愈）高于全国平均水平的70%。儿童急性早幼粒细胞白血病（M3）的治愈率在90%以上，我科对M3的三联疗法在2004年首先应用于临床并在国内核心杂志上发表，对M3的治疗水平领先于国内其它医院。精湛的医术吸引来全国越来越多的白血病患者来我院治疗，是对我们工作最大的肯定，也是对我们宗旨---救死扶伤最好的诠释。卓越的疗效不但吸引来自河南全省的患者，更多的还有来自广东，内蒙，辽宁，浙江，山西等儿童白血病患者。血液病化疗过程中出现多种并发症是影响预后很重要的方面。在儿童白血病的治疗中，除按系统常规西医治疗外，我科在白血病治疗过程中，在系统的西医治疗基础上，配合中医药治疗，可以提高免疫功能，减少或减轻严重感染的发生，减少了高档抗生素和血液制品的应用，从而大大减少患者治疗费用。据我们观察在大剂量化疗后，如果能配合中医药治疗可以大大缩短骨髓抑制期，促进免疫重建。儿童白血病的治疗是项系统工程，治疗时间跨度大（2-3年），花费相对较大，特别对农村患儿而言，能得到正规系统治疗的白血病儿童只占1/10，许多家长因经济原因而选择放弃治疗是其主要原因，我们作为血液病临床医师目睹了太多这样的悲剧，所幸国家和政府没有忘记这些不幸患儿，今年在全省开展的大病求助政策为农村贫困患儿和家庭带了温暖。

急性早幼粒性白血病(acute promylocytic leukemia ALP)是一种可影响不同年龄段病人的恶性白细胞疾病，是AML的一种特殊亚型，约占AML的5~15%。APL明显存在某种染色体异常基因转化——15和17号染色体的移位，这种基因改变导致正常细胞的生长受到抑制，骨髓中的白细胞前体成熟受阻，从而最终引发癌症。 APL初诊时脾脏肿大者少见，出血倾向重，DIC发生率高，大约10——30%的ALP患者在诱导治疗之前或过程中死于出血。WBC较高，容易出现肾功能衰竭和呼吸功能衰竭。用细胞毒药物诱导缓解期时早期死亡率高。自全反式维甲酸和亚砷酸用于ALP的诱导缓解治疗取得成功，但诱导缓解时间较长。近年来，我们用“小三联”：维甲酸、亚砷酸、小剂量化疗，同步治疗13例APL，使APL的诱导缓解时间缩短，达完全缓解时间明显提前，细胞分化凋亡明显加快，同时也减少了DIC等多种合并症的的发生。临床资料：一、病例：13例APL均为在我科治疗的初诊病人。男8例，女5例。年龄3—39岁，平均年龄23岁。所有病例均符合1987全国白血病化疗治讨论会诊断标准。二、治疗方法：维甲酸：50mg/m2/d-，三次口服，持续诱结束。亚砷酸：0.15mg/kg/d-，静脉点滴每天一共15天。HAC三联化疗：高三尖：1mg/ d-脉点静滴每天1—7天。阿糖胞苷：150mg/ d-，静脉点滴每天1—7天。环磷酰胺：600mg/ d- ，1、3、5天 脉点静滴 。15天为一疗程，一疗程后复骨髓完全者开始强化治疗。然后再进行序贯疗法，亚砷酸，维甲酸，小化疗交替应用，第一年“小三联”每间隔一个月治疗一次，第二年每间隔两个月治疗一次，第三年每间隔三个月治疗一次。13例APL全部用亚砷酸、维甲酸、小剂量化疗同步治疗。观察结果如下：13天：DIC解除，各项凝血指标正常。7天：白细胞总数开始下降，隔日降20×109/L。14天：平均白细胞降至2.5×109/L。９天：骨髓中早幼粒细胞中粗大嗜天青颗粒开始减少，细胞核分裂、有裂隙、单核样变----分化加速。13天：血象缓解。平均15天骨髓缓解。早者13天缓解。讨论：急性早幼粒性白血病（acute promylocytic leukemia APL）是一种可影响不同年龄段病人的恶性白细胞疾病，是AML的一种特殊亚型，约占AML的5％～15％。APL明显存在某种染色体异常基因转化---有15与17号染色体的移位，这种基因改变导致正常细胞的生长受到抑制，骨髓中的白细胞前体成熟受阻，从而最终引发癌症。APL初诊时脏器肿大者少见，出血倾向重，DIC发生率高，大约10％--30％的APL患者在诱导治疗之前或过程中死于出血。WBC较高，容易出现肾功能衰竭和呼吸功能衰竭。用细胞毒药物诱导缓解期时早期死亡率高。自从全反式维甲酸和亚申酸用于APL的诱导缓解治疗取得成功，但诱导缓解时间较长三联疗法治疗APL尤于单一维甲酸诱导分化。资料表明初发M3使用ATRA可使70 ～90%患者得到缓解，且平均时间在30天以上，但仍有有20～30%会复发，有研究表明，当复发时患者重新使用ATRA和化学疗法时难以获得缓解。有资料说明，单一使用亚砷酸缓解时间长＞30天。而且亚申酸具有肾毒性、肝毒性、气短、发热、肌肉疼痛等副作用。减少亚砷酸使用时间无疑是减轻以上副作用。更尤于单一化疗，未发生DIC，其机理被认为三者不同机制作用于病态细胞，从而加速它们分化调亡，在治疗观察统计中巨核细胞不减少，血小板恢复讯速。红系随之增生，早幼粒细胞胞浆中粗大嗜天青颗粒9天完全消失，细胞等分裂解，形成肥胖的2叶核～5叶核细胞，肥胖的分叶核粒细胞逐渐减少，正常干细胞分化的粒细胞取而代之。13例APL中无一例出现严重感染。分析：裂解凋亡中的M3肥胖分叶核粒细胞，胞浆中非特异性颗粒减少，它的趋向性、吞噬性、杀灭性、等抗炎功能可能不全，但未完全丧失，有待继续观察探讨。三联疗法作用机理：维甲酸作用机理主要有三条途径，①诱导分化，可使幼稚的白血病细胞在形态上和部分功方面向成熟粒细胞分化，进而死亡，最终出现正常造血而达到缓解。②诱导程序化死亡：程序化死亡又称凋亡，是细胞非病性死亡的一种方式。主要表现为核染色质凝集、核碎裂、胞浆空泡变性和出现调亡小体，且有核内切酶的特异性增高。③抑制白血病细胞生长、体外研究显示表明，维甲酸可抑制HC-L60细胞生长。应用维甲酸达到CR的APL患者，骨髓Cfu-L集落数下降，曾受抑制的Cfu-GM集落数明显回升，细胞周期动力学研究发现RA可抑制DNA合成，使其生长停滞于GO/G1期细胞增多。G1期和G2/M期细胞数下降，细胞合成蛋白质的能力下降。亚砷酸主要作用机理被称为凋亡的过程诱导，瘤细胞消亡使DNA破坏并改变细胞传导化，降低PML-RARα融合，导致白血病细胞分化和凋亡；对造血微环境的作用，体外和动物试验表明，通过下调粘附分子，选择性阻短肿瘤细胞供血血管，非PML-RARα依赖性抗白血病作用。体外试验出现活性氧物质，体外试验出现线立体损伤，刺激肿瘤细胞供血血管内皮细胞凋亡。巩固治疗可提示遗传学缓解，治疗机理独特，不出现化疗后引起的副作用。加用小剂量的化疗，使APL的诱导缓解时间明显提前。细胞分化凋亡明显加快。减轻和减少由单一，维甲酸和亚砷酸治疗造成的毒副作用，使患者痛苦时间缩短，在临床上获的较好的成功率。也是古老砷剂与现代医学结合治疗白血病新途径。参考资料：1、张鹏.王树叶等，三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病七年总结.中华血液学杂志.2000.VoL.21. No22汤孝优.何子强， 三氧化二砷两种计量口服治疗急性早幼粒细胞性白血病.临床血液病杂志.2000 VoL No13、夏炳森.于民海，三氧化二砷治疗复发急性早幼粒细胞性白血病4次缓解一例.中华血液病杂志.2001 VoL.22 No2.4、李栋梁.宣宝和.张静，反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞性白血病致严重高脂血症二例. 中华血液病杂志.2001 VoL.22 No75张启科.马力，三氧化二砷治疗复发急性早幼粒细胞性白血病致急性肝衰竭一例2001 VoL22 No106、唐伟.陈国强.沈志祥，三氧化二砷诱导成果治疗复发急性早幼粒细胞白血病凋亡体外研究.中华血液病杂志1997VoL187、马军，三氧化二砷治疗其它血液系统疾病的临床研究。亚砷酸首届中美临床应用研讨会特辑。

血液科 吴艺 程志 陈疏敏 韦润红 秦秀丽1 病历简介患者男，48岁，2002年10月以发现左颈部肿块7月余来我院。患者于2002年4月发现左颈部肿块行活检后经安阳肿瘤医院、北医大人民医院、军事医科院确诊为“弥漫大B细胞非霍奇金淋巴瘤”，即在安阳肿瘤医院给予“CHOP”方案为主的6个疗程化疗，效果差。为求根治及长期缓解来我院行自体干细胞移植治疗。入院体检测：一般情况可，无贫血，心肺听诊无异常，左锁骨上窝处可触及肿大淋巴结约3cm×5cm，质韧，活动度差，部分融合，无触痛。右侧颈部可触及黄豆大小淋巴结，活动，无触痛。余无异常。实验室检查：颈部彩超：双侧颈部及锁骨上窝可见多个大小不等的实性低回声团，左锁骨上窝处融合成块，边界清楚，内部回声不均匀，最大者44mm×22mm，右侧锁骨上窝最大者15mm×11mm，双腋下对比探查，左腋下可见数个实性低回声块，其中最大者14mm×6mm，周界清，内部回声不均匀。腹腔及腹膜后未见肿大淋巴结，血常规、肝肾功均无异常。诊断：难治性复发性弥漫大B细胞型恶性淋巴瘤Ⅳ期。2 移植前治疗入院完善各项检查后，即开始进行移植前治疗。2．1 局部区域放疗：分区野60CO照射，1000～3000cGY不等。全颈淋巴区 2000cGY，左锁骨上下 3000cGY；双侧腋下各 2000cGY；右锁骨上下 2000cGY；脾区 2000cGY；纵膈 2000cGY；两侧腹股沟 1000cG；左右髂前上棘 400cGY；全颅 1000cGY；咽淋巴环 1000cGY。2．2 移植前化疗：MAE方案：米托蒽菎20mg/d×2；阿糖胞苷200mg/d×5；足叶乙甙150mg/d×5。化疗后第3天白细胞降至0，且出现多种并发症，如多发性肺脓疡、化脓性坏死性鼻腔感染及鼻中膈穿孔、真菌感染、胃肠道功能紊乱及顽固性腹泻。经积极治疗后基本痊愈。3 干细胞动员及采集3．1 干细胞动员：于2003年3月31日至4月6日进行造血干细胞动员，采用惠尔血300ug×7，皮下注射。动员后外周血白细胞：19.1×109/L，外周血分类：早幼粒细胞1%；中幼粒细胞1%；晚幼粒细胞2%；造血干细胞动员效果满意。3．2 造血干细胞采集方法：为确保干细胞的采集量和回输后的植活，采用采集外周血造血干细胞和骨髓造血干细胞两种方法。采集外周血干细胞：所采集外周血单个核细胞数（MNC）：6.1×108/kg，CD34+细胞：3.24×106/kg；采髓干细胞：髓液量：360ml，MNC：0.8×108/kg；外周血干细胞与骨髓造干细胞混合，MNC总数达：6.8×108/kg，数量满意。并进行干细胞净化。4 预处理采集后，病人立即进入无菌层流室，进行预处理，方案采用：MAEC方案：MAEC方案（2003.4.7～4.9）：米托蒽菎15mg×3；环磷酰胺2.0/d×2；阿糖胞苷2.0/d×2；足叶乙甙1.0/d×1。同时给予美斯纳、速尿等充分水化、碱化及其它对症处理，持续排低比重、碱性尿液。预处理过程顺利，无出血性膀胱炎等并发症发生，预处理结束后，立即回输造血干细胞。5 中药治疗干细胞回输后即进行对症及中药治疗，中药以滋补肝肾，益气养血为原则：红参9g，黄芪30g，鸡血藤20g，黄精20g，当归20g，白芍20g，鹿角胶15g，焦三仙各15g，炙甘草10g，每日1剂，水煎服。6 移植后效果移植后第2天（+2d）查血常规：WBC 0.5×109/L，Hb 112g/L，plat51×109/L，+12d WBC降到0.05×109/L，Hb94g/L，Plat：15×109/L；给予G-CSF、血小板1个单位，压积红细胞2个单位输注。+20d造血功能开始恢复，+26d，查血：WBC2.5×109/L，Hb99g/L，Plat56×组织部109/L；于+27d出层流室。移植后+33d复查颈部原发灶与移植前相比淋巴结明显缩小（10×7mm），右颈部双腋下彩超示原肿大淋巴结消失。7 病历讨论恶性淋巴瘤是淋巴组织的恶性肿瘤，目前自体骨髓移植已成为治疗恶性淋巴瘤特别是非何霍奇金淋巴瘤（NHL）的主要手段之一（1）。国内外文献表明，恶性淋巴瘤对一线药物治疗反应不良，复发的中、高度NHL患者用普通治疗方案有效率虽可达20～60%，但持久者少见。Gale等指出（2），文献中此类患者千余例，其2年存活率<5%，自体骨髓移植则可明显提高此类患者的长期存活率。对中、高度恶性NHL是否应在第一次完全缓解期做自体骨髓移植治疗问题，目前意见不完全一致。不少学者倾向于凡有不良预后因素的高危NHL也应及早做ABMT。Freedman等（3）近来报告了有关研究，共选择Ⅲ-Ⅳ期弥漫性中、高度恶度B细胞NHL，经诱导化疗后16例完全缓解，10例部分缓解，用全身照射和环磷酰胺预处理，结果无移植相关死亡,移植后再治疗，21例获长期完全缓解，3例原部位复发，2例在缓解期死亡。28个月时 DFS高达85%。认为将自体骨髓移植作为有高度复发的NHL，在取得完全缓解后的巩固治疗，能明显提高此类患者的长期存活率。我们在移植过程中，积极采取中西医结合的方法，在干细胞回输后，口服中药滋养肝肾，益气养血，明显可促进造血功能和免疫功能的恢复，缩短无细胞期，减少各种并发症的发生。参考文献1 邓家栋 杨崇礼等 邓家栋临床血液学 上海科技出社版 2001 7 :16662 Gale RP,Armitage J O,Dick K A.Autotransplants: now and in the future.Blood,1991,77:153 3 Freedman A S,Takvorin T,Neuber D,et al.Autologous born marron transplantation in poor-prognosis intermedate-grade and highgrade B cell NHL in first remissin:A pilot study ,J clin ohcol 1993,11:931

河南省中医院血液科，河南省郑州市东风路6号（450002） 程 志摘要：本文通过对中药正元胶囊在急性白血病缓解期巩固治疗的观察，正元胶囊完全可替代替6-TG和MTX在白血病中的维持治疗，三年无病生存达61.3%，急性淋巴细胞白血病3年无病生存率达66.6%，急性髓系白血病3年无病生存率达53.8%，>3岁<12岁儿童急淋达100%，提示中药正元胶囊在治疗急性白血病残留微小病变的作用肯定。主题词：急性白血病正元胶囊 白血病缓解期急性白血病在巩固化疗间隔期，传统以6-巯基嘌呤（6-TG）和甲氨喋呤（MTX）巩固和维持治疗为主，往往在骨髓造血功能和免疫功能尚未恢复的情况下，会出现骨髓过度抑制、白细胞持续过低、免疫功能低下、肝、肾、心等脏器功能的损害等并发症，甚至在多次化疗后出现骨髓纤维化，给进一步正规的巩固化疗造成了障碍，从而使白血病的复发率和髓外白血病的发生率上升，影响了白血病的长期无病生存率和治愈率。我们在长期临床实践中，运用自拟中药正元胶囊，代替6-TG和MTX的维持治疗，避免了以上诸种不良后果，急性白血病的3年复发率与以用6-TG和MTX维持的复发率无显著差别，现总结如下。1 病例资料至2004年4月，共观察31例病人，均为我科近5年收治的急性白血病病人，均在1～3个疗程化疗获完全缓解后进入巩固维持阶段，剔除诱导缓解期死亡病人。其中急性淋巴细胞白血病18例，急性髓系白血病13例；年龄2～80岁，其中2～12岁10例，13～20岁6例，21～40岁5例，41～50岁6例，51岁以上4例。男性20例，女性11例。2 治疗方法31例病例均在联合化疗获完全缓解并巩固1～2个疗程及早期强化1个疗程后进入维持阶段，其中，急性淋巴细胞白血病选用VDLP及VDCP或MEA方案诱导化疗获完全缓解，急性非淋巴细胞白血病以HA、DA诱导方案获完全缓解。正元胶囊主要由青黛、全虫、蜈蚣、雄黄、血竭、藏红花等12味药物组成。进入缓解缓持阶段后开始口服正元胶囊，20岁以上病人每次4～6粒，日3次，小于20岁病人酌减，1～3粒，日3次，遇强化疗停药；其间，不再口服6-TG或每周MTX静注。7～10天查一次血常规，当白细胞<2.5×109/时暂停服用。3 结果观察并统计所有31例病人3年无病生存率，复发率和死亡率，统计如下：3．1 31例病人的3年无病生存情况（DFS）：3年无病生存19例（61.3%），复发12例（38.7%），其中死亡12例，1例复发后尚带瘤生存。3．2 急性淋巴细胞白血病（ALL）的3年生存情况：急淋共18例，其中3年无病生存12例（66.6%），复发6例（33.3%），均死亡。3．3 急性髓系白血病（NALL）3年生存情况：共13例，3年无病生存7例（53.8%），复发6例（46.1%），其中5例死亡，1例带瘤生存。3．4 <12岁儿童急淋（ALL）3年生存情况：共7例，均无病生存（100%）。4 讨论急性白血病在化疗诱导缓解、巩固及早期强化等阶段治疗后，进入缓解维持阶段，急性淋巴细胞白血病常规以MTX、6-TG等口服化疗药物维持治疗，在大剂量化疗后，长期应用这类口服化疗药，使病人长期处于骨髓抑制或免疫抑制状态，易并发感染，对儿童患者则影响生长发育；3-4年的不间断化疗还会引起骨髓纤维化甚至第二肿瘤，给以后的巩固治疗和定期强化治疗带来较大风险。因此，国内外对急性白血病是否需要维持治疗存在争议［１］，一种观点认为：如果不进行维持治疗（特别是急淋），易使微量残留白血病复发，用口服化疗药物维持，使残留白血病细胞负荷量维持在一个尽可能低的水平；另一种观点则不主张应用口服化疗药维持，认为在巩固、强化间隔期，让病人充分休息，改善体质，恢复造血和免疫，以便为下一阶段采用较强的巩固化疗做好体质准备；在长期临床实践中，如何既能降低复发率，同时又能减少造血功能和免疫抑制是临床医生面临的一对矛盾。我们近几年来，自拟以雄黄、青黛、全虫、蜈蚣、血竭、藏红花为主药组成的正元胶囊，代替急性白血病化疗间歇期的口服药如MTX、6-TG，取得了与传统使用MTX、6-TG相同甚至更好的效果。白血病相当于中医所谓的“症积”、“热痨”范畴，其病理多为热毒、瘀血等致病。正元胶囊的药物主要组成中，雄黄（化砷）大毒。从北宋开宝年间《开宝详定本草》开始后的几百年间均在民间广泛使用，并不断完善，《本草纲目》载：“砒乃大热大毒之药，而砒霜之毒尤烈”，主治“解毒”，治壅“烂肉、瘰疠”但由于有剧毒，故在临床使用受到较大限制，多用做外用，临床用之于治疗白血病是取其以毒攻毒之意。上世纪70年代，哈医大一院韩太云据验方砒石（AS2O3）制成“癌灵1号”注射液做为内部制剂用来治疗白血病和肿瘤，久未引起重视，至1992年临床工作者不断总结疗效，发现砷剂对早幼粒细胞白血病的缓解达到80%左右，并对其他类型白血病也有一定疗效［2］现已证实对白血病细胞有促分化、促凋亡等作用，其它砷化合物如亚砷酸（三氧化二砷）是近十年来国内外在白血病治疗方面取得重大突破的具有里程意义的药物，其发明即在雄黄的基础上改进而成，特别对急性早幼粒细胞白血病的缓解率几乎可达100%；青黛也是一种应用较早治疗白血病的一种清热解毒类中药，其中所含的靛玉红通过抑制核酸聚合酶，阻止核酸合成，抑制粒细胞系的DNA合成发挥抗瘤作用，用于慢性粒细胞白血病及急性粒细胞白血病等。本方中全虫、蜈蚣取其以毒攻毒，现在药理研究证实其有一定抗肿瘤作用［3］。白血病病机多瘀血或毒瘀互结，所以用血竭、红花活血化瘀，软坚散结。本方以抗白血病药物为主组成，从诱导细胞凋亡、促细胞分化、干扰细胞DNA合成等多方面起到抗白血病微小残留病变作用。参考文献[1]殷慧君.小儿急性白血病化学治疗.北京:科技出版社,1996.第1版， 65.[2]王振义. 从治疗白血病有效中药成份探讨中西医结合的研究途径.中西医结合治疗血液病新进展（内部资料）,上海,２００３,３０[3]连小云,暴雷,路明.全虫抗肿瘤作用研究. 时珍国医国药, 2002，13（2）

河南省中医院血液科 程志 吴艺 陈疏敏 韦润红重型再障是以造血功能衰竭为特征的一种重症血液系统疾病，临床表现以三系减少，贫血、出血、感染为主要特征。90年代以前，本病的预后极差，死亡率几近100%，是严重威胁生命的一种疾病，近十年来，随着对急性再障发病机制的进一步认识，多联免疫抑制剂（ISP）的使用使本病的临床预后有了极大改观，我们在近5年来，应用中药结合多联免抑制剂，使本病的治疗效果得以进一步提高，我们将治疗过程系统、正规的重型再障病人28例总结如下。1 临床资料共28例，诊断均符合重型再障标准（《血液病诊断及疗效标准》）[1]，即三系减少，网织红细胞<1.0%，绝对值<15×109/L；血小板<20×109/L；粒细胞数<0.5×109/L。其中，重再Ⅰ型22例，重再Ⅱ型6例。1． 1病例分布性别：男性16例，女性12例；年龄：3-12岁15例，13-20岁5例，20以上8例；1．2 发病时间 病史<1月者12例，1-3月10例；>3月6例；2 治疗方法2．1 中药：按辨证与辨病相结合的原则，以滋补肝肾为主，兼补气血为主，方用大菟丝子汤为主，随证加减。具体主方如下：菟丝子、女贞子、枸杞子、红参、鸡血藤、黄精、丹参、当归、熟地、阿胶、紫河车、补骨脂、炙甘草。伴发热者加二花、连翘、黄芩、栀子炭等。有出血倾向者加紫草、三七参粉、茜草、连翘炭、栀子炭等。有阳虚症状如面色 白，舌淡而胖有齿痕，脉沉细者加肉桂、大枣等。用法：每日1剂，分2-3次口服，按年龄和体重酌情调整药量。2．2 多联免疫抑制剂环孢素A+静脉用丙种球蛋白（IVIG）+甲基强的松龙（MP）具体用法如下：（1）环孢菌素A（CsA）：3-8mg/kg/d，分3次口服；由3mg/kg/d服起，部分有条件者定期测CsA血浆浓度。（2）静脉用丙种球蛋白（IVIG）：IVIG按400mg/kg/d，静脉滴入，连用3-5天，每月1次，共4-6次。（3）甲基强的松龙（MP）：30mg/kg/d，连用3天，第4天减半，第5天再减半，第6天停药，每月1次。2． 3 基础及其它治疗：基础治疗：康力龙片，叶酸，654-2针（片）等。支持治疗：血红蛋白<50g/L输压积红细胞1-2u，使血红蛋白提升到50g/L以上；血小板<20×109/L并有出血倾向者输血小板；并发感染者选用敏感抗生素等。此外对有经济条件的病人连续或间断使用粒细胞集落刺激生长因子(G-CSF)、促红细胞生长素(EPO)等；3 观察方法及结果3．1 观察方法：所有接受治疗的病人每周1-2次/周查血常规、网织红细胞；每月骨穿检查骨髓象。3． 2 结果：在接受治疗6个月后统计、评价疗效，疗效评价标准按中华血液学会第四届全国再生障碍性贫血学术会议所定标准[2]。分为基本治愈、缓解、明显进步、无效（死亡）4级。3．2．1 28例重再治疗6月后疗效统计（表1）总数(例) 基本痊愈（%） 缓解（%） 明显进步（%） 无效或死亡（%）28 16（58%） 5（18%） 4（14%） 3（11%）3．2．2 不同年龄组对治疗的疗效反应（表2） 例数 基本治愈 缓解 明显进步 无效或死亡<20岁 20 15 3 1 1>20岁 8 1 2 3 23．2．3 病程对疗效的影响 病程<3个月者共22例，基本治愈15例，缓解3例，明显进步3例，死亡1例；病程>3个月者共6例，其中基本治愈1例，缓解2例，明显进步1例，无效（死亡）2例。3．2．4 基本治愈及部分治愈病人观察指标变化情况统计（表3）治疗前 1个月 2个月 3个月 4个月 5个月 6个月WBC（×109/L） 2.3 3.5 3.8 4.0 5.2 4.9 5.2Ret （%） <0.3 <0.5 <1.2 2.2 2.8 2.1 1.3Hb（g/L） <40 <40 45 52 71 89 >100血小板（×109/L） <20 <20 28 31 48 55 61骨髓有核细胞增度 明显或极度低下 同前 低下、活跃 活跃 活跃或明显活跃 同前 同前4 结论4．1 本组28病例基本治愈16例，占58%，基本治愈、缓解、明显进步共90%。4．2 疗效统计结果表明（表2），病人年龄与预后相关，<20岁的病人，基本治愈、缓解、明显进步可达95%，其中基本治愈达75%，而>20岁年龄组病人基本治愈率只占12.5%，基本治愈、缓解、明显进步共75%，年龄因素是影响预后的主要原因。4．3 病程对预后的影响：病程<3个月者，预后较好，有效率（基本治愈、缓解、明显进步）95%，病程>3个月者，预后较差，有效率66.6%，说明病程越长，造血干细胞受损越严重，即使在中药和多联免疫抑制的有效治疗下，受损的造血干细胞在数量和质量的恢复要比病程短者慢。4．4 表3表明，6个月疗程中，网织红细胞恢复最快，在2个月时平均可达1.2%，在治疗开始后3、4个月时达高峰，其次是血红蛋白的恢复在2个月时，在排除输血影响的情况下，出现明显回升，在6个月时平均平均恢复到100g/L以上，白细胞及粒细胞数在3、4个月时回升到正常，血小板的恢复最慢，平均在2个月时可达到20×109/L，在6个月时平均才达60×109/L。血常规的恢复规律与文献报告的基本一致[3]。4．5 骨髓多在2个月后有明显改善，主要表现为有核细胞增生活跃程度，巨核细胞的出现及数量的增高，骨髓小粒的增多及非造血细胞（淋巴细胞、网状细胞等）的比例下降。5 讨论重型再生障碍性贫血是骨髓功能衰竭而表现全血细胞严重减少的一种疾病，在多联免疫剂使用之前，其1年内死亡率可达90%以上，预后极差。异基因骨髓移植是主要的治疗手段，但从多联免疫抑制剂使用以来，其治愈率逐渐上升，疗效与骨髓移植无异，目前已成为我国重型再障的主要治疗方法。对再障发病机制的认识经历了漫长的过程，发病机制主要有（1）免疫介导；（2）骨髓微小环境的恶化；（3）骨髓造血干细胞的受损。随着近几年来对重型再障发病机制的进一步认识，认为再生障碍性贫血的骨髓衰竭主要与活化的细胞毒性T淋巴细胞有关，即T淋巴细胞介导的免疫损伤在再障的发病中起主导地位[4][5]，单纯使用免疫抑制有一定效果，但多联免疫抑制剂联合使用可使疗效提高许多。中医对再障的治疗原则由70年代温补脾肾到80年代的双补气血再到90年代以后滋补肝肾，也经历了较长的认识过程，虽然疗效有所提高，但单纯中药治疗重型再障尤其是重再Ⅰ型的疗效仍然很差，病人往往在骨髓尚未复苏的过程中死于出血和感染。在肾主骨，骨生髓、肝藏血理论指导下，我们以滋补肝肾、填精补髓为主，双补气血为辅，方用大菟丝子汤加减化裁。方中如菟丝子、枸杞子、鸡血藤、当归、熟地、黄精、紫河车、补骨脂滋补肝肾；以红参、鸡血藤、当归、熟地、焦三仙等双补气血，兼顾脾胃而使气血生化有源。我们在临床中观察到，中药联合多联免疫抑制剂可取得比单用免疫抑制剂和单用中药好得多的临床疗效，使重型再障的基本治愈率和缓解率明显提高，病人预后得以极大改善，而且在治疗过程中并发感染、出血的危险性也明显下降，生存质量显著提高。参考文献[1]张之南，等《血液病诊断与疗效标准》科学出版社 1998年2月第2出版，34[2]中华血液学会第四届全国再生障碍性贫血学术会议纪要. 再生障碍性贫血诊断标准与疗效标准.中华血液学杂志，1987，8（8）：486[3]杨崇礼 《再生障碍性贫血》天津科技翻译出版公司 2000 11月第1版，279[4]王冠军. 再生障碍性贫血病人骨髓及周围血T淋巴细胞亚群与造血抑制的关系.中华内科杂志，1990；4：229-230[5]曾凤华，沈柏均，时庆，等..再生障碍性贫血患者骨髓淋巴细胞的研究. 中华血液杂志，1997；18：542-543《浙江中医》

程 志 （河南省中医院血液科 ，河南 郑州 450002）关键词：自体干细胞移植 中医药疗法 非何杰金氏淋巴瘤 白血病自体干细胞移植（ASCT）是治疗恶性血液病的主要手段之一，特别在急性非淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤等疾病中。在干细胞移植治疗过程中如何结合中医药以减少、减轻感染、出血等并发症，促进骨髓造血和免疫功能重建，缩短无细胞期是一个崭新的课题。我们在临床实践中对此进行了一些探索，在自体干细胞移植过程中应用中药治疗了3例恶性血液病，观察到中西医结合治疗在减轻并发症及在造血重建和免疫重建中有较大意义，兹总结如下。1 非何杰金氏淋巴瘤（NHL）（2例）1．1 病例介绍：例1，王某，男，48岁。于2002年11月11日以“左颈部肿块7月余”为主诉入院，患者于2002年4月出现发现左侧颈部肿块，经安阳肿瘤医院、北医大人民医院、军事医科院确诊为“非何金淋巴瘤弥漫大B细胞型”,即在安阳某医院给予“CHOP”方案为主的6个疗程化疗，效差。为求进一步治疗，来我院治疗。入院查体：一般情况可，无贫血，心肺听诊无异常，左锁骨上窝处可触及肿大淋巴结约3×5cm，质韧，活动度差，部分融合，无触痛。右侧颈部可触及2个黄豆大小淋巴结，活动，无触痛。实验室检查：颈部彩超：双侧颈部及锁骨上窝可见多个大小不等的实性低回声团，左锁骨上窝处融合成块，周界清楚，内部回声不均匀，最大者44×22mm，右侧锁骨上窝最大者15×11mm，双腋下对比探查，左腋下可见数个实性低回声块，其中最大者14×6mm，周界清，内部回声不均匀。腹腔及腹膜后未见肿大淋巴结，血常规、肝肾功均无异常。诊断：弥漫大B细胞型难治性复发性恶性淋巴瘤Ⅳ期。例2，买某，男，28岁, 以“间断性发热伴胸闷、咳嗽，纵膈肿块8个月”为主诉于2003年4月15日入我院接受ASCT。患者于8个月前（2002年7月）无明显原因出现胸闷，右侧胸部隐痛等症。曾在当地查X线胸片示：右上肺TB（Ⅲ型）趋向钙化，即按肺结核治疗4个月。在治疗中上述症状无改善。患者又出现乏力、胸闷、咳嗽、发热（38.5℃左右），（2002年9月9日）继续在当地复查X线胸片示：纵膈增宽。2002年11月7日胸部CT扫描示：两上肺TB（Ⅲ）；上纵膈软组织影考虑淋巴可能性大。（2002年11月7日）腹部CT及腹部B超提示：腹膜后淋巴结肿大。继在某医院肿瘤科进行治疗，按非何金氏淋巴瘤给予CHOP方案化疗4个疗程。化疗后上述症状明显减轻。2002年11月22日复查X线胸片提示：纵膈软组织影缩小。后继在某医院巩固治疗3个疗程。影像学和治疗经过均支持NHL诊断。1．2 移植前准备1． 2.1 放疗例1：采用分区野60CO照射，1000-3000cGY不等。具体如下（2002.11.12-2002.12.07）：包括全颈淋巴区、左锁骨上下、双侧腋下、右锁骨上下、脾区、纵膈、两侧腹股沟、左右髂前上棘、全颅、咽淋巴环。例2：采用局部区域淋巴区照射：上纵膈区域、颈部、后腹膜淋巴结区。（2003.4.20-2002.5.8）1．2．2 移植前化疗：例1为尽量减少瘤细胞负荷，在移植前进行MAE方案化疗（2002.12.16-12.20）Mito：20mg/d×2；Ara-C：200mg/d×5；Vp16：150mg/d×5。例2未再进行化疗巩固。1.3 干细胞动员及采集例1：G-CSF300μg/d×7（2003.3.31-2003.4.06）；例2：G-CSF300μg/d×5（2003.5.15-2003.5.19）为保证干细胞的植活率，两例病人均于采集外周血干细胞的当日加采骨髓干细胞。两例病人外周血采集的MNC分别为6.1×108/kg、2.38×108/kg；CD34+数分别为：3.24×106/kg和4.6×106/kg，采集完毕后,立即行体外净化。两例病人采集骨髓液分别为：380ml和430ml，MNC分别为：0.8×108/kg和0.6×108/kg。1.4 预处理方案：例1用MAEC方案（2003.4.7～4.9），具体：Mito：15mg×3；CTX：2.0/d×2；Ara-C: 2.0/d×2；Vp16: 1.0/d×1。例2用MAEC方案（2003.5.22～5.23） Mito：20mg/d×2 ，q12h ；CTX：50mg/kg/d×2；Ara-C： 2.0/d×2 ，q12h ；Vp16：1.5g×1。预处理结束12小时干细胞回输，病人入无菌层流室，进入移植0天。严格按移植护理，常规予G-CSF，进入无细胞期后，必要时成份输血、输血小板等，并发感染时予敏感抗生素。1.5 中药应用干细胞回输，ASCT+1d开始口服中药。以益气养血、滋补肝肾、芳香和胃为主，基本组成：红参9g，怀山药15g，当归15g，鸡血藤15g，黄精20g，菟丝子15g，枸杞子15g，女贞子15g，紫河车粉6g，白芍20g，生熟地10g，阿胶10g，砂仁10g，焦三仙10g，陈皮10g，炙甘草5g。预处理5天左右进入无细胞期，当血小板<20×108/L，有出血倾向时，可加三七粉、水牛角、旱莲草、栀子炭，白细胞<1.0×108/L，或有感染时酌加二花、连翘、柴胡、知母等。每日1剂，有胃肠道反应者可少量多次口服，如果血小板减少明显并有胃肠道反应较重时，可暂停中药。2 急性粒细胞白血病微分化型（AML-M0）2．1 病例简介：AML-M0患者，吴某，男，24岁。患者于2003年3月因乏力、心慌、苍白、低热到外院就诊，经血象、骨髓象、免疫分型检查，诊断为急性非淋巴细胞白血病-M0。在外院给予DA方案2疗程，达部分缓解（5月8日骨髓象原粒占12%，PR），于2003年5月19日为求自体造血干细胞移植入我院。入院查体，神志清，精神欠佳，毛发稀，全身皮肤粘膜无黄染及出血点，周身浅表淋巴结未触及，心肺听诊无异常，肝脾肋下未触及。免疫学分型：CD2=20.4% CD7=95.5% CD3=15.6% CD4=23.7%CD10=0.7% CD19=1.9% CD13=17.6% CDE33=22.1%CD34=57.7% CD117=18.3% HLA-DR=18.3% CED20=2.0%5月19日开始巩固化疗，选用2个疗程HAC方案、1个疗程HD-Ara-C、1次HD-MTX 预防脑白。第2疗程巩固后出现严重肠道感染、霉菌性肺炎，经泰能，丁氨卡那，左氧氟沙星、丙球、G-CSF（粒细胞刺激因子）、氟康唑、头孢他啶、万古霉素等治疗，并发症痊愈。3次巩固化疗期间，做全身体检，清除感染灶，预防病毒感染及卡氏肺囊虫感染。更昔洛韦350mg/d×7d；CoSMZ 2片 Bid ×5d。2．2 移植前准备2．2．1 自体造血干细胞动员和采集：自体周围血干细胞动员：G-CSF 300ug IH qd，3-5天，用细胞分离机采集单个核细胞数达到>3×108/kg，-80℃冻存。采集后进行干细胞净化处理。2．2．2 预处理方案马利兰 4mg/kg×3天；环磷酰胺50mg/kg×2天；阿糖胞苷2g/d×1天；卡氮芥（BCNU）250mg×1天。预处理结束12小时开始干细胞回输。进入层流室后注意事项及并发症的处理同淋巴瘤。2．3 中药的使用：方药与淋巴瘤相同。从ASCT后+1d开始服用，注意事项同淋巴瘤移植。3 促进造血重建和外周血象恢复的疗效观察表1 预处理后进入无细胞期的时间（从干细胞回输到WBC<1.0×109/L 、Plate<20×109/L的时间）WBC<1.0×109/L Plate<20×109/L例1 +1d +11d例2 +1d +7d例3 +4d +24d表2 预处理后无细胞期持续时间（从WBC<1.0×109/L，Plate<20×109/L算起）WBC<1.0×109/L Plate<20×109/L例1 18d 2d例2 7d 2d例3 6d 3d平均 10d 2d表3 骨髓造血重建时间（从干细胞回输0天算起，WBC>2.0×109/L,Plate>20×109/L）WBC>2.0×109/L Plate>20×109/L例1 +25d +13d例2 +9d +7d例3 +10d +25d平均 +14d +14d并发症：例1发热4天，例2发热1天，例3发热2天；从预处理结束进入层流室到出仓，3例病人均未出现出血膀胱炎、肺炎及出血等严重并发症，过程顺利。4 讨论ASCT是恶性血液病的主要治疗手段之一，在致死量的放化疗预处理后，骨髓造血功能和免疫功能几乎清扫贻尽，在自体干细胞保护之下，即干细胞回输后，重建造血和免疫功能，尽可能彻底清除残留瘤细胞的同时尽快恢复造血和免疫是自体干细胞移植治疗的目的。当预处理结束、干细胞回输后，身体处于无细胞期或免疫真空期，容易出现严重感染、出血及由大剂量化疗药量引起的脏器功能损害等并发症，尽快恢复造血功能和免疫功能，减少并发症是影响干细胞移植成功的关键。随着生物技术的进展，新一代抗生素、粒细胞集落刺激生长因子及成份输血的应用，使移植过程中的感染、出血等引起的死亡率大幅降低，移植成功率大幅上升。但尽管如此，移植过程中仍有较高的感染和出血等致命的并发症发生率。因此，如何进一步降低并发症和死亡率，是目前血液病移植过程中面临的问题。我们在干细胞移植过程中，在中医理论指导下，以红参、怀山药、鸡血藤、地黄、当归、枸杞子、菟丝子、阿胶为主，双补气血、填精补髓，加快造血重建和免疫重建。从疗效观察可以看出，无细胞期持续的时间：白细胞平均10天；血小板平均只有2天；而恢复造血时间：白细胞14天，血小板14天，而且在所用病例移植过程中未发生严重并发症。在干细胞移植过程中应用中药治疗是个新课题，从我们初步观察结果来看，可明显缩短无细胞期，加快造血重建和免疫重建，减少了并发症发生的风险，减少对粒细胞刺激生长因子、高档抗生素、血小板输注、红细胞输注的依赖和应用，有较大的临床意义。[中医研究]

程志 吴艺河南省中医院血液科（河南 郑州450002）提要：应用中西医结合方法治疗儿童急性淋巴细胞白血病，在化疗期间中以芳香化湿，和中理气为原则；在维持期和化疗间隔期，以中药正元胶囊清除白血病残留微小病变。使儿童急性淋巴细胞白血病3年无病生存率达84%，化疗副作用大大减轻。关键词：儿童急性淋巴细胞白血病 中西医结合治疗儿童急性淋巴细胞白血病占儿童恶性疾病的首位，传统西医对儿童急淋的治疗以联合化疗为主。从上世纪70年代以来，随着化疗方案的不断改进，5年生存率由70年代20%提高到目前的70～80%[1]。目前，儿童急淋国内平均治愈率达74.4%[2]。虽然取得了不小的进展，但传统化疗仍存在诸多问题，在长达4～4.5年的间断化疗过程中，骨髓抑制后的严重感染、出血甚至骨髓纤维化影响了治愈率的进一步提高。我们近几年来采用中西医结合方法治疗，在诱导缓解期联合化疗为主，中药为辅；在缓解期、维持期以中药为主，以提高免疫，改善体质，清除残留病变，使儿童急淋3年无病生存率和治愈率进一步提高，现总结如下。1 病例资料共25例，年龄在1岁10个月～12岁之间，其中1岁10个月～3岁7例，4～10岁11例，12～15岁5例，男16例，女9例。按《血液病诊断及疗效标准》[3]高危急淋3例，标危急淋22例。25例病儿中，以发热和贫血为首发症状者19例，以紫癜或皮肤出血点为首发症状者4例，2例以下肢（骨）疼痛为首发症状。所有病例均有不同程度的肝、脾、浅表淋巴结肿大等浸润症状。病程均在1个月内。2 治疗方法2．1 诱导缓解期：以联合化疗为主，中药为辅。（1）联合化疗：采用VDLP或VDCP方案。长春新碱（VER）：1.5mg/m2/d，第1、8、15、22d;柔红霉素（DNR）：30mg/ m2/d，第1、2、3及16、17、18d。左旋门冬酰胺酶（L-Asp）：5000～10000u/ m2，第10天开始，隔日1次，共5～7次。强的松（Pred）：1.5～2mg/kg/d若采用VDCP则在VDLP基础上，去左旋门冬酰胺酶，加用环磷酰胺（CTX）600～800mg/ m2/d，第1、8d。化疗开始前，输成份血，如红细胞或血小板纠正贫血、出血症状；注意水化、碱化尿液；常规给予SMZco 20mg/kg/d口服，4天；化疗过程中预防胃肠道反应，常规静注枢丹针4～8mg/d。（2）中药治疗：以芳香化温、和中理气为原则。方药：藿香、佩兰、砂仁、陈皮、焦三仙、竹茹等；2．2巩固治疗、早期强化期及中枢白血病的预防（1）化疗：巩固治疗采用与原诱导方案相同方案1～2个疗程。早期强化：标危急淋用VDCP或HDAra-C+DNR；高危急淋用HDAra-C+DNR或VDP+HDMTX；预防中枢白血病：从开始化疗后第1周用三联鞘注：MTX 10～15mg/次，Ara-C30～40mg/次，Dex3～5mg/次，每周1次，进入维持阶段每次强化时1次，共8～12次。（2）中药治疗：化疗期同诱导缓解期的中药治疗。在化疗间隔期以双补气血、滋补肝肾为主，方药：当归、红参、白术、茯苓、鸡血藤、阿胶、枸杞子、菟丝子、熟地、紫河车粉等。2．3缓解期及维持期的治疗缓解期及维持期治疗以中药为主，当末稍血白细胞数>2.0×109/L时，每日口服正元胶囊（主要成分：雄黄、青黛、全虫、蜈蚣、血竭、红花等）1～3粒/次，日3次口服，遇强化和加强治疗停药，在此期间停用6-TG和MTX。3 治疗结果3．1 疗效标准：以《血液病诊断及疗效标准》[3]统计25例病人近期缓解率及3年无病生存率、复发率（注：本组病例观察时间为3年，5年以上才可统计痊愈率，故未能统计治愈率），结果如下：3．2 近期缓解率 1个疗程取得完全缓解24例（96%），死亡1例。3．3 3年无病生存情况 25例急淋，3年无病生存21例（84%），无一例发生中枢系统白血病或睾丸白血病。复发3例，死亡4例（16%）（其中高危急淋3例，标危1例；死亡4例中包括复发3例，诱导期死亡1例）。4 病案举例雷某，男，6岁。以低热17天伴面色苍白为主诉入院。体检：贫血面容，精神差，颈部、腋下及腹股沟淋巴结肿大，肝肋下3cm，脾脏2cm可触及，皮肤未见出血点。T37.5℃，血常规示WBC 3.0×109/L，Hb56g/L，Plate 78×109/L，骨髓穿刺提示：原、幼淋巴细胞占91%，红系、巨核细胞严重受抑，PAS染色（+）。诊断：急性淋巴细胞白血病（ALL-L1）。治疗选用VDLP方案，中药以以芳香化温、和中理气为原则。方药：藿香10g,佩兰10g,砂仁5g,陈皮5g,焦三仙各5g,竹茹5g,炙甘草5g。第19天骨髓复查：原、幼淋巴细胞占0.4%，获完全缓解，在此期间患儿未发生严重感染及出血等并发症。第二疗程采用DVCP方案，中药治疗同前。以后又进行早期强化、巩固治疗，在化疗间隔期,中药以双补气血、滋补肝肾为主，方药：当归、红参、白术、茯苓、鸡血藤、阿胶、枸杞子、菟丝子、熟地、紫河车粉等加减。在维持期间口服正元胶囊，2-3粒/次，每日3次，如此循环，坚持已3年，其间未发生过严重感染及出血等并发症，骨髓一直处于缓解状态，最近血常规：WBC4.4×109/L，Hb 115g/L，Plate330×109/L目前仍在维持治疗中。5 讨论近年来，对儿童急淋的治疗取得较大进展，治疗手段和新药物新疗法的应用，使治愈率及长生存率不断提高。联合化疗使儿童标危急淋没必要进行异基因骨髓移植。在美国儿童急淋的治愈达80%，国内平均治愈也高达74.4%[2]，然而,尽管以联合化疗为主要手段的治疗取得了较高缓解率和治愈率，但仍存在一定的复发率及其它并发症,因此,如何降低化疗中相关死亡率、降低复发率、减轻化疗药物的毒副反应是儿童白血病治疗中面临的主要课题。我们在临床中，采用联合化疗结合中医药治疗儿童急性淋巴细胞白血病取得了满意疗效，在急淋治疗的各个化疗阶段，感染、出血、胃肠道反应、内脏损害是常见并发症，缩短骨髓抑制期和减轻骨髓抑制程度，结合成份输血和抗感染等对症治疗降低了化疗相关死亡率；在维持期，即在两个化疗间隔期，当白细胞计数>3.0×109/L、血红蛋白>80g/L、血小板计数>100×109/L时，传统以6-巯基嘌呤（6-TG）口服，甲氨喋呤（MTX）口服或静注以维持治疗，如此长期反复使用联合化疗、维持口服化疗使病儿骨髓长期处于抑制状态，白细胞持续低下、免疫功能持续低下、胃肠道反应明显，严重影响患儿的生长发育，影响下阶段的联合强化治疗。因此，国内外对维持治疗的必要性存在争议[4]，一种观点认为：如果不进行维持治疗，易使微量残留白血病复发，用口服化疗药物维持，使残留白血病细胞负荷量维持在一个尽可能低的水平；另一种观点则不主张应用口服化疗药维持，认为在巩固、强化间隔期，让病人充分休息，改善体质，恢复造血和免疫，以便为下一阶段采用较强的巩固化疗做好体质准备[4]。在临床中，如何既能降低复发率，又能减少造血功能和免疫抑制是临床医生面临的一对矛盾。我们近几年来，自拟以雄黄、青黛、全虫、蜈蚣、血竭、藏红花等为主药组成的正元胶囊，代替急淋化疗间歇期的口服药如MTX、6-TG，取得了儿童急淋3年无病生存率达84%的良好效果。中西医结合治疗白血病有明显的优势，中医药治疗白血病机制有大致以下几个方面[5]：1、干扰蛋白合成：2、抗有丝分裂：3、拓扑异构酶干扰剂4、诱导分化和诱导凋亡；5、中药逆转多药耐药。中医药对白血病的病机认识一般认为是热毒和瘀毒所致，因此清热解毒、活血散结是其主要的治疗原则。正元胶囊由雄黄、青黛、全虫、蜈蚣、血竭等组成，其中目前证明最为可靠的砷剂（如雄黄）通过诱导细胞分化和诱导细胞凋亡而发挥作用[6]。亚砷酸（AS2O3）这个源于中药的化合物目前在全球已得到广泛认可和使用，并得到主流医学的高度评价和重视[6]；青黛中的有效成份靛玉红通过抑制核酸聚合酶、阻止核酸合成、抑制粒细胞系的DNA合成发挥抗瘤作用[7]。本方中全虫、蜈蚣取其以毒攻毒之意，现代药理研究证实其有一定抗肿瘤作用［8］。白血病病机多瘀血或毒瘀互结，所以用血竭、红花活血化瘀，软坚散结。本方以抗白血病药物为主组成，从诱导细胞凋亡、促细胞分化、干扰细胞DNA合成等多方面起到抗白血病作用。参考文献[1] 艾辉胜 罗荣城 乐晓锋.现代白血病学.北京：人民军医出版社,1997年6月第1版,248.[2] 吴瑞萍 胡亚美 江载芳.实用儿科学.北京：人民卫生出版社，1997年5月第6版，2171.[3] 张之南 沈悌. 血液病诊断及疗效标准.北京：科学出版社，1998年2月第2版，185 .[4]殷慧君.小儿急性白血病化学治疗.北京:科技出版社,1996.第1版， 65.[5]邵梦杨,王守章,郭秀梅. 中西医结合临床肿瘤内科学.第一版, 天津：天津科技翻译出版公司,１９９４,６１６［6］张鹏，王树叶，胡龙虎，等. 三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病七年总结 附２４２例分析.中华血液学杂志，２０００，２１：６７[7] 王振义. 从治疗白血病有效中药成份探讨中西医结合的研究途径.中西医结合治疗血液病新进展（内部资料）.上海,２００３年１０月,３０.[8] 连小云,暴雷,路明.全虫抗肿瘤作用研究. 时珍国医国药, 2002，13（2）:116作者E-mial chzhi63@tom.com

吴艺 程志（河南省中医院血液科，河南 郑州 450002）关键词：急性白血病/正元胶囊；微小残留病变/中西医结合疗法急性白血病在正规化疗诱导缓解后，在巩固化疗间隔期，传统以6-巯基嘌呤（6-TG）和甲氨喋呤（MTX）巩固和维持治疗为主，往往在骨髓造血功能和免疫功能尚未恢复的情况下，会出现骨髓过度抑制、白细胞持续过低、免疫功能低下、肝、肾、心等脏器功能的损害等并发症，甚至在多次化疗后出现骨髓纤维化，给进一步正规的巩固化疗造成了障碍，从而使白血病的复发率和髓外白血病的发生率上升，影响了白血病的长期无病生存率和治愈率。我们在长期临床实践中，运用自拟中药正元胶囊，代替6-TG和MTX的维持治疗，避免了以上诸种不良后果，急性白血病的3年复发率与以用6-TG和MTX维持的复发率无显著差别，现总结如下。1 病例资料共26人，为我科近5年收治的急性白血病病人，均在1～3个疗程化疗获完全缓解后进入巩固维持阶段。其中急性淋巴细胞白血病16例，急性髓系白血病10例；年龄2～79岁，其中2～12岁8例，13～20岁5例，21～40岁4例，41～50岁6例，51岁以上3例。26例病人，男性18例，女性8例。2 治疗方法26例病例均在联合化疗获完全缓解并巩固1～2个疗程及早期强化1个疗程后进入维持阶段，其中，急性淋巴细胞白血病选用VDLP及VDCP或MEA方案诱导化疗获完全缓解，急性非淋巴细胞白血病以HA、DA诱导方案获完全缓解。进入缓解缓持阶段后开始口服元胶囊，20岁以上病人每次4～6粒，日3次，小于20岁病人酌减，1～3粒，日3次，遇强化疗停药；其间，不再口服6-TG或每周MTX静注。7～10天查一次血常规，当白细胞<2.5×109/时暂停服用。正元胶囊主要药物组成：青黛、全虫、蜈蚣、雄黄、血竭、藏红花等12味。3 结果观察并统计所有26例病人3年无病生存率，复发率和死亡率，统计如下：3．1 26例病人，3年无病生存（DFS）17例（65.4%），复发9例（19.2%），其中死亡8例，1例复发后尚带瘤生存。3．2 急性淋巴细胞白血病（ALL）的3年生存情况：急淋共16例，其中3年无病生存11例（68.8%），复发5例（31.2%），均死亡。3．3 急性髓系白血病（NALL）3年生存情况：共10例，3年无病生存6例（60%），复发4例（40%），其中2例死亡，2例带瘤生存。3．4 <12岁儿童急淋（ALL）3年生存情况：共7例，均无病生存（100%）。4 讨论急性白血病在化疗诱导缓解、巩固及早期强化等阶段治疗后，进入缓解维持阶段，急性淋巴细胞白血病常规以MTX、6-TG等口服化疗药物维持治疗，在大剂量化疗后，长期应用这类口服化疗药，使病人长期处于骨髓抑制或免疫抑制状态，易并发感染，对儿童患者则影响生长发育；3-4年的不间断化疗还会引起骨髓纤维化甚至第二肿瘤，给以后的巩固治疗和定期强化治疗带来较大风险。因此，国内外对急性白血病是否需要维持治疗存在争议［１］，一种观点认为：如果不进行维持治疗（特别是急淋），易使微量残留白血病复发，用口服化疗药物维持，使残留白血病细胞负荷量维持在一个尽可能低的水平；另一种观点则不主张应用口服化疗药维持，认为在巩固、强化间隔期，让病人充分休息，改善体质，恢复造血和免疫，以便为下一阶段采用较强的巩固化疗做好体质准备；在长期临床实践中，如何既能降低复发率，同时又能减少造血功能和免疫抑制是临床医生面临的一对矛盾。我们近几年来，自拟以雄黄、青黛、全虫、蜈蚣、血竭、藏红花为主药组成的正元胶囊，代替急性白血病化疗间歇期的口服药如MTX、6-TG，取得了与传统使用MTX、6-TG相同甚至更好的效果。白血病相当于中医所谓的“症积”、“热痨”范畴，其病理多为热毒、瘀血等致病。正元胶囊的药物主要组成中，雄黄（化砷）大毒。从北宋开宝年间《开宝详定本草》开始后的几百年间均在民间广泛使用，并不断完善，《本草纲目》载：“砒乃大热大毒之药，而砒霜之毒尤烈”，主治“解毒”，治壅“烂肉、瘰疠”但由于有剧毒，故在临床使用受到较大限制，多用做外用，临床用之于治疗白血病是取其以毒攻毒之意。上世纪70年代，哈医大一院韩太云据验方砒石（AS2O3）制成“癌灵1号”注射液做为内部制剂用来治疗白血病和肿瘤，久未引起重视，至1992年临床工作者不断总结疗效，发现砷剂对早幼粒细胞白血病的缓解达到80%左右，并对其他类型白血病也有一定疗效［2］现已证实对白血病细胞有促分化、促凋亡等作用，其它砷化合物如亚砷酸（三氧化二砷）是近十年来国内外在白血病治疗方面取得重大突破的具有里程意义的药物，其发明即在雄黄的基础上改进而成，特别对急性早幼粒细胞白血病的缓解率几乎可达100%；青黛也是一种应用较早治疗白血病的一种清热解毒类中药，其中所含的靛玉红通过抑制核酸聚合酶，阻止核酸合成，抑制粒细胞系的DNA合成发挥抗瘤作用，用于慢性粒细胞白血病及急性粒细胞白血病等。本方中全虫、蜈蚣取其以毒攻毒，现在药理研究证实其有一定抗肿瘤作用［3］。白血病病机多瘀血或毒瘀互结，所以用血竭、红花活血化瘀，软坚散结。本方以抗白血病药物为主组成，从诱导细胞凋亡、促细胞分化、干扰细胞DNA合成等多方面起到抗白血病微小残留病变作用。参考文献[1]殷慧君.小儿急性白血病化学治疗.北京:科技出版社,1996.第1版， 65.[2]王振义. 从治疗白血病有效中药成份探讨中西医结合的研究途径.中西医结合治疗血液病新进展（内部资料）,上海,２００３,３０[3]连小云,暴雷,路明.全虫抗肿瘤作用研究. 时珍国医国药, 2002，13（2）（《中医研究》）

河南省中医院血液科，河南省郑州市东风路6号（450002） 程 志摘要 本文通过三氧化二砷（As2O3 ）的研究历程及在治疗急性早幼粒细胞白血病方面的突破讨论目前已有的抗肿瘤类中药的作用机制以及抗肿瘤中药研究所面临的问题，提出应在：1，中药研究机构与临床应建立更紧密联系与合作；2，发挥多层面多单位协调联合，避免墙内开花墙外香；3，紧跟现代先进研究技术；4，辨证看待中医的辨证施治等4个方面加强研究和重视，以期中医药研究取得更多突破。主题词 砷剂 白血病肿瘤 中药研究一、砷剂——早幼粒细胞白血病治疗史的里程碑早幼粒细胞白血病（APL）是造血系统的恶性肿瘤，在上世纪九十年代以前，由于在化疗过程中伴发高DIC发生率和高死亡率，是所有白血病类型中最凶险的一类白血病，自从上世纪九十年代以来,对于砷剂的不断深入研究和临床应用,APL已由最凶恶的一种白血病成为完全可以治愈的白血病；砷剂这个源于中药的化合物目前在全球已得到广泛认可和使用，并得到主流医学的高度评价和重视。砷剂的最早应用形式是雄黄（As4S4），从北宋开宝年间《开宝详定本草》开始后的几百年间均在民间广泛使用，并不断完善，《本草纲目》载：“砒乃大热大毒之药，而砒霜之毒尤烈”，主治“解毒”治壅“烂肉、瘰疠”但由于有剧毒，故在临床使用受到较大限制，多用做外用。上世纪50、60年代，在东北、上海、北京等地有人观察到用雄黄治疗白血病有一定疗效，70年代，哈医大一院韩太云据验方砒石（As2O3）制成“癌灵1号”注射液做为内部制剂用来治疗白血病和肿瘤，久未引起重视，至1992年临床工作者不断总结疗效，发现砷剂对早幼粒细胞白血病的缓解达到80%左右，并对其他类型白血病也有一定疗效［１］，陈竺等人从分子生物学及细胞遗传学角度对其机理进行研究，目前已砷剂不单治疗白血病，而且在淋巴瘤、骨髓瘤、胃癌、肝癌、肺癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、宫颈癌等恶性肿瘤的治疗研究方面也取得了一些成果。二、抗肿瘤中药机制大致包括以下几个方面：1、干扰蛋白合成：以三尖杉及高三尖杉为代表，其抗肿瘤机制在于使多糖体降解，抑制蛋白质合成的起始和干扰肽键的形成从而抑制肽键的延长，达到抑制细胞蛋白合成的目的，临床主要用于急性粒、淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴瘤及骨髓增殖性疾病。靛玉红通过抑制核酸聚合酶，阻止核酸合成，抑制粒细胞系的DNA合成发挥抗瘤作用，主要用于慢性粒细胞白血病及急性粒细胞白血病等。2、抗有丝分裂：以长春新碱、长春花碱、长春酰胺以及以紫素类如紫杉醇、紫杉特尔这两类药物为代表；二者均通过与微管蛋白的亚基结合，影响微管动力学，此为抗肿瘤活性基础，长春碱类阻止微管蛋白聚合成微管。紫素类使微管稳定，阻断解聚，它们均可通过影响微管动力学，将肿瘤细胞有丝分裂阻滞于分裂中期，导致了与启动细胞程序性死亡即凋亡。长春碱类主要用于各种白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肾母细胞癌等实体瘤；紫素类主要用于肺癌、大肠癌、头颈部癌、淋巴瘤等。3、拓扑异构酶干扰剂：以表鬼臼毒素类如VP16、VM26和喜树碱类如羟基喜树碱、伊立替康为代表；此两类药物均以细胞毒作用，使细胞周期停滞于G2期或S期的细胞凋亡。主要用于治疗小细胞肺癌、急性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。4、诱导分化和诱导凋亡：以砷剂为代表，如亚砷酸（AS2O3）。砷剂治疗恶性肿瘤的机理与传统的化疗不同，它不是通过杀伤或溶解细胞毒或干扰细胞代谢过程而起作用，而是使ＡＰＬ细胞株ＮＢ４细胞的凋亡和分化两种方式实现其疗效的，因而对人体没有其他化疗药物样有较严重的毒副作用，在早幼粒细胞白血病治疗时也大大降低了ＤＩＣ的危险性。砷剂在上世纪90年代以来的10多年的研究中，已经成为众多抗肿瘤药物中一杂耀眼的奇葩，对中药的研究、开发有深远的意义，也给我们中药研究中的一些问题以深刻的启迪。其主要用于急性早幼粒细胞白血病（APL，AML-M3），近几年在美国及西方国家用亚砷酸治疗多发性骨髓瘤、淋巴瘤及肝癌等其它实体瘤也取得一定疗效。5、逆转多药耐药：现代肿瘤及白血病化疗中出现的多药耐药（MDR）是临床面临的急需解决的问题，多年研究表明，中药逆转多药耐药有良好的研究前景，如川芎嗪可增强环孢菌素对HL-60/VCR耐药细胞株的逆转作用，降低HL-60/VCR细胞对长春新碱、足叶甙、阿霉素、柔红霉素等IC50值[2]；汉防已甲素降低P170阳性率[3]；浙贝母碱对K562/A02内DNR在耐药细胞内蓄积，抑制耐药细胞PgP蛋白表达，从而提高化疗药物的敏感性[4]。补骨脂油提取剂R3使耐ADM 100倍的MCF7adr细胞对ADM敏感性增加10-720倍[5]。此外,药根碱、钩藤总碱、黄芩甙、银杏叶提取物、苦参碱、姜黄素、茶多酚均通过不同机制提高耐药细胞对化疗药物的敏感性。三、中药抗肿瘤的研究成果及面临的问题50年来，我国在中药药理研究方面取得巨大成就，据不完全统计，从各种植物药中分离的单种抗肿瘤化学成份达425种［6］，有关研究文献汗牛充栋，达数十万篇之多，然而大多数研究成果并未得到广泛承认，其根本原因在于临床疗效的可靠性和可重复性较差，只有16种中药单药提取物目前得以在临床应用，主要有：（1）长春新碱及长春碱类药；（2）苦参碱；（3）靛玉红；（3）喜树碱类；（4）三尖杉碱类；（5）斑蝥素；（6）砷剂；（7）紫素类；（8）鬼臼素类等。这些药物的良好抗瘤效果目前已得到国内外普遍认可，其抗瘤机理也研究的较为深入，其中，已有规模生产、应用量较大的有长春新碱、长春花碱、高三尖杉酯碱、紫杉醇、VP16、VM26、羟基喜树碱、亚砷酸。这些源于中药的抗肿瘤药无论疗效还是应用广泛性都达到世界先进水平。然而与巨大的投入与临床的需求相比，与425种之多的单味药物成份相比，这些不到20种的源自中药的抗肿瘤商品药物，还远远不能满足临床需要，除在恶性血液病如白血病中取得了一定的突破以外，在实体肿瘤方面的还没有更大的突破，如何在众多的抗肿瘤中药中筛选出更多类似亚砷酸和长春新碱、高三尖杉酯碱样有突破性的抗肿瘤新药是我们面临的紧迫课题。1、 中药研究机构必须在临床疗效的基础上与临床建立更密切的联系拿亚砷酸为例，亚砷酸的研究历程说明，从60年代开始，首先由于临床工作者发现雄黄有一定的抗白血病作用，经过近20年的临床观察和总结，发现三氧化二砷对APL的缓解率达87.9%，有效率94.4%［7］，在此基础上，哈尔滨医大等单位与上海瑞金医院联合对其药理及机制进行了系统研究，从细胞水平直至分子水平上阐明了其作用机制，并对其进行纯化，终于发现了三氧化二砷这个具有里程碑意义的药物。单纯的中药研究机构必须重视临床观察，在总结疗效的基础上系统筛选，找出苗头，应改变从实验室到实验室的中药研究模式，走出中药象牙塔。筛选是传统中药药理研究的主要方法，在设定某一课题后，对众多中药单种成份一个个进行体外观察，从筛选出对实验性靶细胞有抑制或杀伤作用的成份，这种普遍撒网式的方法固然是中药研究中的重要方法，但其弊端也显而易见，投入大、受影响因素多，只能在有限时间内进行体外试验，活体实验的效果与之相差甚远。而源于临床的研究对象则是首先在有效的基础上，有针对性的对之进行研究，这种从临床到实验的方法更能保证试验结果的可靠性，其投入小、成果大，研究结果的可重复性好，亚砷酸、靛玉红等皆为这种研究方法的成果。2、 中药研究要发挥多层面多单位的联合作用，要充分发挥中医研究机构的作用，避免墙内开花墙外香中药研究应多层面的联合，包括各级中西医医院、中药研究机构。一个有趣的事实说明，近50年来，所有这些有突破性的抗肿瘤中药的出现，均由西医研究机构和单位所取得，亚砷酸是哈医大和瑞金医院的成果，按理讲，砷剂的最早临床应用是中医系统，其疗效观察也在中医系统，遗憾的是所有的砷剂的研究成果均出自于西医院及西医研究机构，其他如三尖杉酯碱、长春新碱均如此，这是一种墙内开花墙外现象。中医院及中医药研究机构缺乏相互协作是造成这种现象的主要原因，中医药研究机构的试验条件和研究人才相对更为缺乏，技术力量相对薄弱，只有相互协作，避免各自为战，才能优势互补。此外，还有一种墙内开花墙外现象即国内的先进研究成果虽有不小突破，但在国外没人知晓，最后由国外最先报道。还以亚砷酸为例，虽然国内在砷剂对APL方面的研究起步很早（70年代），而国外直到90年代才了解到有关信息，而在美欧等国现在对亚砷酸的研究已大大扩展到对其它恶性肿瘤的临床研究方面，如多种实体瘤、淋巴瘤、骨髓瘤等，而国内在这些方面的研究反而已经落后了不少，所以不但中医临床与中医药研究机之间要开展协作，中医与西医临床与研究机构之间也要开展多方面的合作和交流。3、 抗肿瘤中药研究须紧跟现代先进研究手段和方法中药药物研究多年来囿于成份的分离，多通过抗肿瘤药物对体外瘤细胞株的培养来观察其效果，这种方法虽说是一种不可少的研究手段，然而近年来随着分子生物学、细胞遗传学及免疫学的进展，更多的药理研究建立在这些先进的研究手段之上，不但在细胞水平而且在分子水平提示了药物的抗瘤机制。从所取得的成绩看，抗肿瘤中药的突破在于对单药、单种成份药理机制的阐明。包括干扰蛋白合成，抗细胞有丝分裂，干扰细胞增殖周期和诱导分化、调亡等几个方面；其中，诱导瘤细胞凋亡和分化目前看来最有前途，也许是将来对肿瘤的治疗取得突破的关键所在，所以中医药研究机构要更新实验设备、试验方法和手段，加大投入，加强这些方面的研究。4、 辨证地看待中医的辨证施治中医药的灵魂是辨证施治，中医朴素的辨证法思想是指导临床的法宝，用复方治病是最基本的方法，但在现有技术条件下，要完全揭示复方治病的作用机制还不可能。现代医学的观点是在现代自然科学的指导下揭示疾病的本质。对因治疗，从根本上解决人体内的损害和异常变化是现代医学治病的目的，因而现代药理学要求对药物从细胞、分子水平来揭示其机制，对中药的现代药理研究也必须从单味药物及单一成份入手。中医药理论仍然可以在宏观上为我们筛选抗肿瘤药物提供指导，肿瘤的病因、病机多为“热毒”、“瘀血”、“瘀毒”等，从近几十年来所取得的成果来看，砷剂（雄黄）、苦参碱（苦参）、靛玉红（青黛）等均作为“以毒攻毒、清热解毒、活血化瘀”的药物而被应用于中医临床，取得显著临床疗效并取得成果的。因此，现代中药研究在宏观上仍然要重视中医药理论的指导。参考文献[1]王振义. 从治疗白血病有效中药成份探讨中西医结合的研究途径.中西医结合治疗血液病新进展（内部资料）.上海,２００３年１０月,３０[2]杨岚,杨平地,梁蓉,等. 川芎嗪联合CsA逆转白血病多药耐药研究.癌症，2000，4：304[3]许文林,钱军,费霞. 汉防已甲素逆转血液肿瘤细胞MDR的临床观察.中华血液学杂志，1999，7：383[4]胡凯文,郑洪霞,剂静,等. 浙贝母碱逆转白血病细胞多药耐药的研究. 中华血液学杂志，1999，12：650[5]刘叙仪,孟松娘,杨敬贤,等. 中药R3对耐阿霉素人乳腺细胞MCF7adr的逆转.中国肿瘤临床 1997，5：325[6]邵梦杨,王守章,郭秀梅. 中西医结合临床肿瘤内科学.第一版, 天津：天津科技翻译出版公司,１９９４,６１６［7］张鹏，王树叶，胡龙虎，等. 三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病七年总结 附２４２例分析.中华血液学杂志，２０００，２１：６７（《中医杂志》2004年第9期P716）